Negative Regulation des Notch Signalwegs durch Hairless in Drosophila melanogaster

Zelluäre Differenzierung wird in höheren Eumetazoen durch den Notch Signalweg reguliert. Haupt­­übermittler des Notch-Signals ist Suppressor of Hairless [Su(H)], das gemeinsam mit der intra­zellulären Domäne des aktivierten Notch-Rezeptors (ICN) Notch-Zielgene aktiviert. Unsere Forschungen zeigen, dass Su(H) als molekularer Schalter wirkt, der je nach Kofaktor als Aktivator (gemeinsam mit ICN) oder als Repressor durch Rekrutierung von Korepressoren auf Notch-Zielgene wirkt1. Die inhibi­to­rische Wirkung von Su(H) wird in Drosophila von Hairless (H) vermittelt. H bindet direkt an Su(H) und verwandelt Su(H) vom Aktivator zum Repressor, indem es die allgemeinen Korepressoren Groucho und CtBP (C-terminales Bindeprotein) rekrutiert. Beide Korepressoren werden gemeinsam gebraucht, obgleich sie in der Fliege kontextspezifisch unterschiedliche Wirkung haben2,3. H hemmt die Notch-Zielgenaktivierung jedoch auch ohne Korepressoren2. Diese Beobachtung lässt sich dadurch erklären, dass H den Aufbau des Aktivatorkomplexes stört.

Das Teilprojekt zur Rolle von CtBP im Repressorkomplex entstand aus einer Kollaboration mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. F. Schweisguth an der Ecole Normale Superieure (Paris). Die Untersuchungen zur relativen Wirkung von Groucho und CtBP wurden zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. S. Bray, University of Cambridge (UK) durchgeführt.