Genetische und funktionelle Charakterisierung des Enhancer of split-Genkomplexes [E(spl)-C]

Das zentrale und das periphere Nervensystem von Drosophila entwickelt sich aus neuronalen Vorläuferzellen (Neuroblast bzw. sensorische Mutterzelle). Diese werden durch die Aktivität des Notch-Signalwegs im Prozess der sog. 'lateralen Inhibition' aus einem Feld gleichartiger Zellen selektiert6, die ursprünglich allesamt proneurales Schicksal aufweisen. In allen anderen Zellen führt das Notch-Signal zur Repression der proneuralen Geninformation4.

Der E(spl) Genkomplex ist maßgeblich an der Entwicklung des Nervensystems von Drosophila beteiligt1. Er enthält die meisten bekannten Notch-Zielgene1-5,7, die in zwei Klassen fallen: E(spl) bHLH Gene [m3, m5, m7, m8, mb, mg, md] kodieren für strukturell sehr ähnliche bHLH Transkriptionsregulatoren, die gemeinsam mit dem Korepressor Groucho als tran­skrip­tionelle Repressoren der proneuralen Gene wirken3-5. Die Gene der Brd-Klasse (m2) m4, m6 und ma kodieren ebenfalls für kleine Proteine, die als Regulatoren des Notch-Signalwegs wirken11,12.

Der E(spl) Genkomplex hat seinen Namen durch eine dominante Mutation [E(spl)D] in m8, die zu einer phänotypischen Verstärkung des rezessiven Notch Allels split führt, welche ihrerseits die proneuralen Notch-Funktion in der Augenentwicklung betrifft9,10. Genetische wie mole­ku­la­re Analysen weisen auf funktionelle Redundanz der E(spl) bHLH Proteine - die starke Kon­­­ser­­­vierung des gesamten Komplexes in der Evolution läßt jedoch vermuten, daß diese Gene auch spezifische Funktionen haben2. Tatsächlich zeigen die einzelnen bHLH Gene auch ein spezifisches Expressionsmuster in der Embryonal- und Imaginal­entwicklung5,7,8, was auf eine differentielle Sensitivität gegenüber dem Notch-Signal hinweist. Auch in ihrem molekularen Repressionsmechanismus unterscheiden sich die E(spl) bHLH-Proteine. Evolutorische Vergleiche zeigen, dass der E(spl)-C erst bei den Drosophiliden in seiner bekannten Komplexität auftaucht, während Nematoceren oder Hymenopteren noch einen simplen Ur-Komplex bestehend aus je einem ma und mb Gentyp aufweisen. (=Link zu Maier Forschungsprojekt 1)

Teile des Projekts entstanden in Kollaboration mit den Arbeitsgruppen um Prof. Dr. C. Delidakis (University of Heraklion, Crete, GR) und Prof. Dr. S. Bray (University of Cambridge, UK).